L’OMS recommande l’utilisation de deux anticorps monoclonaux contre Ebola dans un flou artistique

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Le 19 aout, l’OMS a émis des recommandations fortes pour l’utilisation de deux anticorps monoclonaux contre Ebola : le mAb114 et le REGN-EB3, deux médicaments qui ont été approuvés par la FDA en 2020 après avoir prouvé leur efficacité face au Remdesivir et au Zmapp lors d’un essai clinique (PALM) en République Démocratique du Congo co-financé par les Instituts nationaux de santé américains (NIH). Les recommandations de l’OMS font suite à une revue systématique et une méta-analyse qui devaient passer en revue de nombreuses études et traitements, mais qui se sont finalement concentrées sur deux études randomisées récentes, dont l’étude PALM. Comme dans cette étude, l’OMS s’est également concentrée sur l’étude de quatre thérapies : le mAb114, le REGN-EB3, le Remdésivir et le Zmapp. Les membres du groupe d’élaboration des lignes directrices de l’OMS qui ont formulé ces recommandations fortes ne cessent toutefois de pointer la mauvaise qualité des données et de nombreuses incertitudes dans leur rapport. L’OMS reconnaît que « des recherches et des évaluations supplémentaires des interventions cliniques sont nécessaires, car de nombreuses incertitudes subsistent ». « Il faudrait encore améliorer les soins de support, mais aussi notre compréhension d’Ebola et de ses conséquences à long terme et veiller à ce que les populations vulnérables (femmes enceintes, nouveau-nés, enfants et personnes âgées) soient bien incluses dans les travaux de recherche futurs. »

Le 19 aout, l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a publié ses premières lignes directrices sur le traitement de la maladie à virus Ebola, dans lesquelles elle recommande fortement l’utilisation de deux anticorps monoclonaux : le mAb114 (Ansuvimab, Ebanga) et le REGN-EB3 (Inmazeb). 

Le mAb114 est un anticorps monoclonal neutralisant commercialisé sous la marque Ebanga. Il a été obtenu à partir des lymphocytes B mémoires d’un patient ayant guéri de la maladie à virus Ebola contractée lors de la flambée épidémique de 1995 à Kikwit, en République démocratique du Congo, environ 11 ans après son infection. 

Le REGN-EB3 est un cocktail de trois anticorps monoclonaux, choisis dans un pool d’anticorps produits chez des souris génétiquement modifiées exposées au virus Ebola. Il est commercialisé sous la marque Inmazeb. 

L’organisation onusienne avait déjà publié un document recommandant l’utilisation de ces deux anticorps monoclonaux le 4 aout dernier.

Des traitements qui ont fait leurs preuves lors de l’étude PALM cofinancé par les Instituts nationaux de santé américains (NIH)

Ces deux traitements ont été approuvés fin 2020 par l’Agence américaine des médicaments (FDA) après avoir prouvé leur supériorité face au Remdesivir et au Zmapp, lors de l’étude PALM qui a eu lieu en 2019 en République Démocratique du Congo.

Cette étude randomisée qui a été co-fiancée par les Instituts nationaux de santé américains (NIH), visait à comparer le traitement Zmapp aux trois autres traitements cités. Elle portait sur une population de 683 personnes, dont 17 femmes enceintes qui étaient toutes justiciables d’un traitement s’ils avaient été testés positifs. Les nouveau-nés de moins de 7 jours dont l’atteinte par la maladie à virus Ebola n’était pas confirmée étaient également mis sous traitement s’ils étaient nés d’une mère dont la maladie était documentée.

Parmi les quelque 500 personnes dont les données avaient été analysées, la mortalité était tombée à 29% avec le REGN-EB3 et 34% avec le mAb114, expliquait alors le directeur de l’Institut national des maladies allergiques et infectieuses, Anthony Fauci, qui fait partie du NIH. Sans traitement, le taux de mortalité d’Ebola se situe plutôt entre 60 et 95% lors des flambées périodiques qui ont eu lieu entre 2010 et 2020.

Les traitements REGN-EB3 et mAb114 « sont les premiers médicaments qui, dans le cadre d’une étude scientifique solide, ont clairement montré une diminution significative de la mortalité chez les personnes atteintes du virus Ebola » avait déclaré suite à cette étude à l’AFP, M. Faucci. 

Les recommandations de l’OMS ont été formulées par le Groupe d’élaboration des lignes directrices internationales

Concernant les recommandations de l’Organisation onusienne, le 5 octobre 2021, l’unité de Préqualification de l’OMS a publié la première invitation pour les fabricants de produits thérapeutiques contre Ebola à soumettre une expression d’intérêt en vue de l’évaluation de leurs produits.

L’Organisation mondiale de la santé a ensuite constitué un groupe d’expert : le Groupe d’élaboration des lignes directrices internationales (GDG) qui s’est réuni à deux reprises.

La première réunion a eu lieu le 17 novembre 2021. Lors de cette réunion, les membres du GDG avaient proposé que les traitements suivants soient inclus dans l’étude : agents antiviraux, anticorps monoclonaux neutralisants, plasma de convalescent, anti-inflammatoires, corticostéroïdes, anti-facteur nécrosant des tumeurs (anti-TNF), inhibiteurs du récepteur de l’IL-6, produits du sang, agents de stabilisation endothéliale (Fx06), interféron, antipaludiques, et antifibrinolytiques.

Les recommandations sont basées sur une revue systématique et une méta-analyse

L’équipe du CDG a ensuite demandé à l’équipe chargée des revues systématiques de l’OMS de procéder à une revue systématique et a une méta-analyse en réseau des essais contrôlés randomisés existants à partir d’une base de données qui a été créé le 1er janvier 2022 et qui regroupe de nombreuses sources telles que MEDLINE, World Health Organization Global Index Medicus, bioRxxiv… Le but était de comparer au moins un agent thérapeutique pour la maladie à virus Ebola par rapport aux soins standard ou à un autre agent thérapeutique pour cette maladie. 

« Nos critères de jugement d’intérêt étaient la mortalité, les résultats maternels indésirables, le risque de transmission ultérieure, la durée d’admission dans un établissement de santé, l’état fonctionnel après la maladie à virus Ebola, les événements indésirables graves liés aux médicaments, les résultats périnataux indésirables, le délai de résolution des symptômes et le temps à la clairance virale », indique l’OMS.

Après avoir identifié 7840 dossiers, l’équipe chargée de réaliser ces études, c’est finalement concentré sur deux études randomisées récentes. L’étude PALM cofinancé par les Instituts nationaux de santé américains (NIH) et l’étude Prevail II qui a été réalisée en Guinée, en Sierra Leone, au Libéria et aux États-Unis qui visaient à comparer le traitement Zmapp aux soins standard et portaient sur 72 patients.

Tableau tiré de l’article du Lancet publié le 5 juillet qui explique comment les études ont été sélectionnées.

Au final, comme lors de l’étude financée par le NIH, l’OMS a analysé quatre thérapies : le ZMapp, le remdésivir, le mAb114 et le REGN-EB3, qui ont été comparés aux soins standard. 

Un article publié dans The Lancet le 5 juillet décrit la méthodologie de cette revue systématique et de cette méta-analyse.

La 2e réunion du GDG a eu lieu le 23 février 2022 et s’est concentrée sur l’examen des données et les décisions à prendre concernant la formulation des recommandations. « Dans le cas où les membres du GDG auraient été en désaccord sur l’évaluation des données ou la force des recommandations, il était prévu que les présidents du groupe appliquent les règles de vote établies par l’OMS. Cela s’est avéré inutile, il n’y a pas eu de vote et toutes les décisions ont été prises par consensus », affirme l’OMS.

L’OMS recommande les traitements mAb114 et REGN-EB3 contre Ebola 

Dans ses premières lignes directrices sur le traitement de la maladie à virus Ebola, le GDG a émis une « Recommande forte pour le traitement par mAb114 ou par REGN-EB3 chez les patients atteints de MVE (Maladie à virus Ebola NDLR.) confirmée par RT-PCR et chez les nouveau-nés dont l’atteinte par la maladie à virus Ebola n’est pas confirmée, âgés de 7 jours ou moins, nés de mères atteintes de MVE confirmée ». 

Le GDG précise qu’il « a décidé de garder les critères d’admissibilité qui étaient utilisés dans l’étude randomisée récente PALM, en tenant le raisonnement suivant : la mère et le nouveau-né forment une paire connectée, la transmission au nouveau-né est extrêmement probable, la mortalité dans ce groupe est très élevée, et retarder le traitement serait préjudiciable à la santé du nouveau-né ». « L’absence de preuves d’une augmentation des effets indésirables graves vient appuyer la recommandation. »

Les membres du CDG recommandent fortement ces deux traitements, mais les arguments fournis dans leur rapport et les termes utilisés ne sont pas très convaincants : « Il est probable que mAb114 et REGN-EB3 réduisent la mortalité par rapport aux soins standard dans le cas des estimations du risque de base les plus basses et les plus élevées ». 

Ils affirment toutefois que : « Le bénéfice absolu de mAb114 sur la mortalité, entre 229 et 383 décès de moins pour 1000 patients est une réduction importante de la mortalité », et que « Le bénéfice absolu de REGN-EB3 sur la mortalité, entre 237 et 396 décès de moins pour 1000 patients, est une réduction importante de la mortalité ». 

Ils précisent que « Concernant la mortalité qui était le critère clé, le groupe a considéré que les données probantes étaient moyennement fiables. »

Ils déclarent également qu’« En raison d’imprécisions très importantes associées à de larges intervalles de confiance qui incluent à la fois les effets bénéfiques et les effets néfastes, les données probantes concernant un quelconque effet de mAb114 et de REGN-EB3 sur le délai de clairance virale sont peu fiables ». 

Finalement, « L’effet bénéfique de mAb114 et de REGN-EB3 a été conforté par la grande fiabilité des données qui démontraient la supériorité de mAb114 et de REGN-EB3 ». 

Le problème, c’est que les données concernant le remdésivir et le Zmapp ne sont pas très fiables non plus. Pourtant le GDG a émis des « recommandations conditionnelles contre » les traitements ZMapp et le remdésivir dans le cadre d’une contamination à Ebola.

L’OMS ne recommande pas le remdésivir et le Zmapp contre Ebola 

Pour rappel le remdésivir est un nucléoside inhibiteur de l’ARN. Il possède une activité antivirale à large spectre. Au niveau intracellulaire, le remdésivir agit comme un analogue de l’adénosine triphosphate, avec lequel il entre directement en compétition pour l’incorporation dans l’ARN viral naissant, interrompant ainsi la réplication virale par la terminaison de la chaîne d’ARN. 

Selon les experts du GCD, « La question de savoir si le remdésivir réduit la mortalité par comparaison aux soins standard chez les patients atteints d’Ebola est très incertaine, en raison d’imprécisions extrêmement importantes, avec la possibilité à la fois d’effets bénéfiques importants et d’effets néfastes importants, tant pour les estimations du risque de base les plus faibles que les plus élevées ». 

Le constat est le même pour ses effets indésirables. 

Le GDG conclut « que la plupart des patients hésiteraient à utiliser un médicament pour lequel les données probantes laisseraient une grande incertitude quant aux effets qu’il aurait sur la mortalité et sur les autres résultats qu’ils considèrent comme importants ».

Concernant le ZMapp qui est lui aussi un cocktail de trois anticorps monoclonaux, les conclusions sont  encore vagues : « Bien que les estimations ponctuelles laissent entrevoir la possibilité d’un bénéfice important sur le taux de mortalité et d’une augmentation faible, mais potentiellement importante des événements indésirables graves, avec seulement 36 patients dans les groupes ZMapp et soins standard, les données probantes nous laissent très incertains quant aux véritables effets bénéfiques ou néfastes de ZMapp ». 

L’OMS reconnait les limites de son étude

En faites, les analyses qui portent sur deux études, dont l’une ne comparait que le Zmapp aux soins standards ne permettent pas une analyse très fine et à la fin de leurs rapports, les membres du GDG prennent beaucoup de pincettes. L’équipe a notamment listé un ensemble de questions de recherche pour de nouvelles études, qui témoignent d’un manque d’informations assez criant. 

Dans son article du Lancet, l’OMS reconnait elle-même que « Notre étude comporte certaines limites. En raison de la rareté des données disponibles, les résultats de certaines comparaisons n’ont pas de puissance. La comparaison directe de ZMapp par rapport aux soins standard provient d’une étude évaluant seulement 71 patients, ce qui a donné des IC très larges et des preuves ultérieures de très faible certitude, ce qui a compromis les comparaisons indirectes des autres médicaments avec les soins standard ». 

« Nous avons jugé que la certitude des preuves était faible ou très faible pour de nombreuses comparaisons en raison du risque élevé de biais et de graves imprécisions. » 

Les cadres de l’OMS se félicitent tout de même de cette étude

Le président d’ALIMA, The Alliance for International Medical Action, le Dr Richard, qui est également le co-président du groupe chargé de l’élaboration des lignes directrices, dont les experts ont été sélectionnés par l’OMS et par lui-même affirme toutefois que « Ce guide est un outil essentiel pour combattre Ebola ». « Il montre aux communautés, aux soignants et aux patients que des médicaments efficaces existent maintenant pour traiter cette maladie potentiellement mortelle. Désormais, les personnes infectées par le virus Ebola auront de meilleures chances de rétablissement si elles sollicitent des soins au plus tôt. Comme pour les autres maladies infectieuses, la rapidité de réaction est déterminante : il ne faut surtout pas hésiter à consulter le plus vite possible pour bénéficier des meilleurs soins disponibles. » 

Le coprésident du groupe d’élaboration des lignes directrices, le Dr Robert Fowler de l’Université de Toronto, déclare quant à lui : « Les progrès accomplis ces dix dernières années en matière de soins de support et de traitements ont révolutionné la prise en charge de la MVE. Dans le passé, Ebola était considérée comme une maladie presque systématiquement mortelle. Ce n’est plus le cas aujourd’hui ». « Lorsqu’ils bénéficient des meilleurs soins de support et d’un traitement par anticorps monoclonaux  (MAb114 ou REGN-EB3), la grande majorité des patients se rétablissent désormais. »

Selon la Dr Janet Diaz, qui dirige l’unité de prise en charge clinique au Programme OMS de gestion des situations d’urgence sanitaire, « Nous avons accompli des progrès formidables s’agissant de la qualité et de la sécurité des soins cliniques assurés pendant les épidémies de maladie à virus Ebola ». « La bonne application des règles essentielles, y compris le diagnostic précoce et la fourniture de soins de support, couplés à l’évaluation des nouveaux traitements dans le cadre d’essais cliniques, a transformé ce qu’il est possible de faire pendant une épidémie d’Ebola. Grâce à ces avancées, nous avons pu élaborer de nouvelles normes de soins pour les patients, mais il reste prioritaire d’assurer un accès rapide à ces interventions vitales. »

L’OMS reconnait que même si elle « est en mesure d’émettre des recommandations fortes pour ces deux traitements, des recherches et des évaluations supplémentaires des interventions cliniques sont nécessaires, car de nombreuses incertitudes subsistent ». « Il faudrait encore améliorer les soins de support, mais aussi notre compréhension d’Ebola et de ses conséquences à long terme et veiller à ce que les populations vulnérables (femmes enceintes, nouveau-nés, enfants et personnes âgées) soient bien incluses dans les travaux de recherche futurs. » 

Les femmes enceintes occupent le devant de la scène ces dernières semaines. Une étude publiée dans The Lancet affirme hâtivement que les vaccins à ARN Messager sont sans danger pendant la grossesse et l’OMS a recommandé le vaccin de Valnéva contre la Covid19 pendant la grossesse alors que « l’utilisation du Vaccin VLA2001 chez les femmes enceintes est limitée »

Gregory Fiori
Gregory Fiori
Ex-rédacteur en chef

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